les récepteurs

	Les récepteurs à 7 segments transmembraires

Premiers à être découverts, ils sont en conséquence mieux étudié. Leur nom viens de ce que leur structure spatiale est très homogène à travers toutes les espèce de la bacterie à l'homme, ils sont constitués d'une chaine protéique unique traversant la membrane plasmique à sept reprises. Pendant longtemps on a cru qu'ils étaient le seul type de récepteur cellulaire. Tous ont en commun le fait que l'enzyme produisant le second messager n'est pas portée par le récepteur lui même. Elle constitue une protéine indépendante, le couplage entre le récepteur et l'enzyme s'effectuant par une protéine particulière nommée Protéine G. On distingue deux grandes familles de récepteurs en fonction l'enzyme activée pour synthétiser le second messager : les récepteurs activant l'adénylate cyclase et les récepteurs activant la phospholipase C.
Les récepteurs à adénylate cyclase



Ces récepteurs ont été decouverts par Sutherland dans les années 1950 et sont à l'origine de la notion de second messager. Sous l'action de l'adrénaline, la phosphorylase hépatique peut liberer hydrolyser le glycogène et produire du glucose. L'adrénaline se fixe sur la membrane et la phosphorylase est cytosolique. Par broyat et centrifugation, Sutherland sépare la membrane et le cytosol. L'adrénaline appliquée sur le cytosol n'a aucun effet, l'adrénaline n'agit pas directement sur l'enzyme. Sur les membranes isolées, il va faire agir l'adrénaline et il recupère le cytosol résultant de cette action. Ce cytosol ajouté au premier cytosol va declencher l'activation de la phosphorylase. Il en conclut que la fixation de l'adrénaline sur la membrane va provoquer la synthèse d'une molécule qui va diffuser dans le cytosol et activer la phosphorylase. Il nomme cette molécule un second messager. Des expériences ultérieures montreront que ce second messager est une molécule déja connue à l'époque, l'AMPc ou AMP cyclique.

L'AMPc est une molécule produire par l'adénylate cyclase à partir de l'ATP cytosolique. Il s'agit d'une molécule d'AMP, mais l'unique phosphate est relié à la fois aux carbone 3 et 5 du ribose. L'adénylate cyclase est une protéine membraire localisée dans la demi membrane interne de la membrane plasmique. Toutefois, elle n'est pas portée par le recepteur membranaire. Ainsi que l'a montré Rodbell dans les années 1960, trois molécules sont impliquées dans la synthèse de l'AMPc : le recepteur à l'adrénaline, l'adénylate cyclase et une système de couplage. Le principe de fonctionnement est celui decrit dans la figure ci contre. La fixation du ligand sur le récepteur active la proéine Adenylate Cyclase (AC) qui produit de l'AMPc. Cet AMPc va activer toute une famille de protéines, les protéines kinase A (PKA) qui sont directement responsable des effets cellulaires. Une autre protéine, la phosphodiestérase, va degrader l'AMPc en AMP, stoppant ainsi son effet. Dans cette description, le système de couplage est indeterminé. Rodbell montrera qu'il s'agit d'une qui protéine hydrolyse le GTP et l'appelera donc protéine G. La protéine G est un hétérotrimère (constituée de trois chaines protéiques différentes) dont les chaines sont nommées α, β et γ. Le site d'hydrolyse du GTP est porté par la chaine α.

Le fonctionnement du système a pu être totalement élucidé. Au repos, le site enzymatique est occupé par du GDP. La fixation de l'adrénaline sur son support va provoquer un changement de conformation des protéines qui va provoquer l'expulsion du GDP et son remplacement par du GTP. Sous l'action du GTP, la sous unité α de la protéine G va être libérée du complexe et activer l'adénylate cyclase. L'AMPc synthétisé est libéré dans le cytosol ou il va activer ses différents effecteurs (dans le cas du foie, la phosphorylase). Au bout d'un temps variable, la protéine G hydrolyse le GTP en GDP et le complexe avec les chaines beta et gamma se reforme. L'activité de l'adénylate cyclase s'arrète, l'AMPc cytosolique est éliminé du cytoplasme par conversion en AMP et l'effet de l'adrénaline cesse totalement.
Les récepteurs couplé à la phospholipase C



Ces recepteurs ont été découverts dans les années 50 par Hokin qui a constaté que l'acétylcholine stimulait le métabolisme des phosphatidyl-inositol. Sous l'action de son hormone, la phospholipase C va hydroliser les lipides membranaires et libérer du diacyl-glycérol (DAG) et de l'inositol triphosphate (IP₃). Ces deux molécules vont faire office de seconds messagers :

• le DAG va activer la protéine kinase C (PKC). Cette protéine migre de la membrane dans le cytoplasme (famille A, sensible au calcium) et parfois vers le noyau (famille B, insensible au calcium). Cette famille de protéine va phosphoryler diverses protéines cellulaires et ainsi les activer.
  
• L'inositol phopshate va provoquer une entrée de calcium dans le cytoplasme en agissant sur deux reserve, le calcium extracellulaire ou le calcium stocké à l'intérieur de la cellule dans le reticulum endoplasmique lisse en ouvrant des canaux membranaires. Le calcium est dans cette voie, le véritable second messager. Il va activer diverses protéines, modulée par la concentration en calcium plasmatique (d'ou leur nom de calmoduline).
  

La voie du DAG et la voie de l'IP₃ agissent de façon synergiques sur leurs cibles.

Comme les récepteurs à adénylate cyclase, ceux couplés à la phospholipase C sont activés par le DAG. Mais il existe deux autres voies :

• La phosphorylation par une tyrosine kinase.
  
• Activation par le calcium.