Les pénicillines :

1-Aspect historique de la découverte des pénicillines :

En 1877, pasteur et Joubert avaient découvert que certaines moisissures produisaient des substances
toxiques capables de tuer des bactéries. Malheureusement, ces substances étaient tout aussi toxiques pour
l’homme, ce qui les rendait inutiles de point de vue thérapeutique. Néanmoins, ceci démontra que les
moisissures pouvaient constituer une source de substances antibactériennes.
En 1928, Fleming avait laisser une culture bactérienne dans une boite de pétri sans son couvercle, c à d à
l’air libre durant plusieurs semaines. Il remarqua que ladite culture avait été infectée par une colonie de
champignons. Mais très curieusement, il observa aussi qu’il y avait une zone transparente autour des
points de développement du champignon dans laquelle les bactéries étaient mortes en état de lyse. De
cette constatation fort intéressante Fleming conclut à juste titre que la colonie de champignons était en
train de produire une substance antibactérienne qui diffusait aux alentours dans le milieu de culture.
Conscient de l’importance de ceci, Fleming entreprit de mettre ce champignon en culture et de l’identifier
et put ainsi démontrer qu’il s’agissait d’une espace assez rare de penicillium. Ainsi donc, la colonie de
champignons était sûrement apparue parce que' une spore de penicillium, en provenance d’un autre
laboratoire du bâtiment, était tombée dans la boîte de Pétri après avoir été emportée par les courants d’air.
Ceci était déjà en soi un coup de chance exceptionnel. Mais, en fait, une série d’autres évènements
chanceux vont
Intervenir dans cette histoire et, notamment, la météo. Quelques jours de froid anormal pour la saison
avaient encouragé le champignon à se développer tandis que les colonies de bactéries restaient statiques.
Puis le temps se réchauffa, ce qui poussa les bactéries à se multiplier. De telles conditions climatiques
étaient idéales du point de vue expérimental. Durant les jour froids, le champignon pouvait ainsi produire
et la pénicilline, laquelle allait ensuite, durant la période de temps chaud, révéler ses propriétés
antibactériennes. Si le temps était resté froid, les bactéries ne se seraient pas suffisamment développées et
la mort de quelques cellules au voisinage du champignon serait passée inaperçue. À l’inverse, si temps
s’était maintenu au beau fixe, les bactéries se seraient développées plus vite que les champignons et peu
de pénicilline aurait été sécrétée. Dernier coup de chance dans l’histoire, la boîte de Pétri en question
avait été empilée avec d’autre dans une cuve remplie de désinfectant avant de la rincer, mais en réalité
elle était restée juste au-dessus de la surface du désinfectant. Ceci en dit long sur caractère minutieux de
Fleming, puisqu’il se donna la peine d’examiner une boîte de Pétri qui devait être jetée et d’y encercler
les zones où la croissance bactérienne était inhibée.
Fleming consacra plusieurs années à étudier cette nouvelle substance antibactérienne et il démontra que
celle-ci présentait un spectre d’action intéressant sur les bactéries tout en étant dénuée de toute toxicité
pour l’homme. Malheureusement, cette molécule était si instable qu’il ne parvenait pas à l’isoler et à la
purifier. Il en conclut donc qu’en raison de son instabilité la pénicilline ne pouvait pas convenir comme
médicament antibactérien.
Le problème de l’isolement de la pénicilline a été finalement résolu en 1938 par Florey et Chain qui
mirent à profit un procédé appelé cryodessiccation. Cette technique, aussi connue sous le nom de
lyophilisation, a permis d’isoler cet antibiotique dans des conditions beaucoup moins drastiques qu’avant.
Dés 1941, Florey et Chain purent exécuter les premiers essais cliniques avec des extraits enrichis de
pénicilline et obtinrent des succès spectaculaires. Des recherches ultérieures en vue de produire cette
nouvelle substance en grandes quantités ont été menées aux États-Unis, de sorte que lors du
débarquement de Normandie, le 6 juin 1944, l’armée américaine disposait de pénicilline en suffisance
pour pouvoir traiter ses blessés.
S’il est bien vrai que la pénicilline était alors devenue l’antibiotique de choix pour une grande majorité
de médecins. La structure de ce composé n’avait pas encore pu être établie de manière certaine. Un débat
acharné était lancé au vu des structures tout à fait insolites qui étaient proposées. L’établissement de la
structure précise de la pénicilline a été très diffue et ne fur achevé qu’en 1945, lorsque Dorothy Hodgkin
apporta les preuves définitives grâce à des travaux de diffraction des rayons X

La structure de la pénicilline

La synthèse d’une molécule aussi tendue représentait un défi majeur. S’est Sheelan qui réussit cette
périlleuse entreprise, en réalisant la synthèse totale de la pénicilline en 1957. Mais cette synthèse totale
était trop compliquée pour être transposée à l’échelle industrielle. Or, l’année suivante, les chercheurs de
chez Beecham isolèrent un intermédiaire biosynthétique de la pénicilline appelé acide 6-
aminopénicillanique (6-APA) (figure 18), lequel semblait relativement facile à isoler. On disposait ainsi
d’un produit de départ déjà assez élaboré ouvrant la voie à l’obtention de toute une série de pénicillines
hémisynthétique.
Les pénicillines ont été très largement employées mais souvent de manière irréfléchie, de sorte que
l’émergence de bactéries pénicillino-résistantes devint un problème de plus en plus fréquent.
Heureusement, la lutte contre ces souches pénicillino-résistantes a été facilitée par la découverte en 1976,
toujours chez Beecham, d’un produit naturel, en l’occurrence l’acide clavulanique. Cet acide s’est en effet
montré extrêmement efficace pour protéger les pénicillines de l’attaque par les enzymes bactériennes.

tres bien presenté et bonne continuation chére soumia toon smile

Définition des penicillines : sont des antibiotiques antibactériens du groupe des betalactamines élabores totalement ou partiellement par des champignons du genre pénicillium

La structure de la pénicilline :
Comme cela a été signalé ci-avant, la structure de la pénicilline. est si insolite que de nombreux scientifiques restèrent sceptiques jusqu’au jour où la preuve irréfutable fut apportée par la diffraction des
rayons X. La molécule de pénicilline contient un système bicyclique apparemment fort instable et qui est
constitué d’un cycle B-lactame à quatre pièces accolé à un cycle à cinq pièce de type thiazolidine. Le squelette moléculaire laisse entrevoir qu’il dérive probablement de deux acides aminés, en l’occurrence la cystéine et la valine.ce qui a été bel et bien prouvé. La forme générale de la molécule de pénicilline est celle d’un livre à demi ouvert, comme le montre la figure

Pénicillines du groupe G :
La pénicilline G ou benzylpeniciline est le chef de file de ce groupe (pénicilline G-penthacilline –pénicilline v clomithacilline).

propriétés physiques et chimiques :

La pénicilline G se présente comme une poudre cristalline blanche et amère, elle est peu soluble dans
l’eau, en revanche soluble dans les solvants organiques.
- Caractère d’acide.

Étude pharmacocinétique :

1-résorption :

La résorption orale de la pénicilline G est pratiquement nulle la résorption parentérale est complète la
rapidité de la forme chimique employée.

2-distribution:

La distribution de la pénicilline G est de type extra cellulaire comme celle de tout les xynobiotiques acides hydrosolubles franchit difficilement les membranes biologiques.
Elles diffusent principalement dans les tissus et les organes les plus vascularisés
3-biotransformation :
La pénicilline G est détruite dans l’estomac inactive par voie orale subie très peu de Biotransformation dans l’organisme.

4-Elimination:

Éliminée à environ à 80% sous sa forme inchangée par voie rénale par sécrétion tubulaire (concentration dans les urines plusieurs centaines de fois supérieures au concentration sérique dans les).
- Intérêt thérapeutique infections urinaires.
-la résorption tubulaire dépend du pH urinaire.

Spectre d’activité :
Spectre d’activité étroit active sur les bactéries gram+
Mécanisme d’action : la pénicilline G est un antibiotique bactéricide qui agit en bloquant la biosynthèse de la paroi bactérienne les bactéries prennent des formes anormales avant d’éclater sous l’effet de la
pression osmotique.
La pénicilline G comme tout les betalactamines n’est active que sur les bactéries en train de fabriquer leur paroi (bactéricide en phase de multiplication).

Résistances :

La pénicilline G est détruite par les pénicillinases
Toxicité : la pénicilline G est dénuée de toute toxicité à couse de son mécanisme d’action spécifique
(paroi bactérienne absente chez les animaux supérieurs) elle peut être à l’origine :
-déséquilibre de la flore caecale chez les rongeurs
-réactions d’hypersensibilité

La sensibilité des pénicillines vis-à-vis des B-lactamases :

Les B-lactamases sont des enzymes qui sont produites par les bactéries pénicillino-résistantes et qui catalysent la réaction présentée dans la (figure), c’est-à-dire la même ouverture de cycle, bref la même désactivation de la pénicilline que celle qu’occasionnait l’hydrolyse acide.

Les pénicillines : Sans_t13

Le problème des B-lactamases devint épineux en 1960 lorsque l’usage intensif de la pénicilline G avait provoqué une augmentation alarmante des infections par Staphylococcus aureus. Ces souches inquiétantes avaient acquis la possibilité de synthétiser des lactamases, bref avaient acquis une résistance vis-à-vis de la pénicilline G. À un moment donné, 80% de toutes les infections hospitalières à S. aureus
étaient dues à souches virulentes et pénicillino-résistantes. Mais ce qui était encore plus grave, c’est que ces souches étaient en outre résistantes à tous les autres antibiotiques disponibles à l’époque.
Par chance, une solution à ce problème tombait à pic : les pharmaco-chimistes venaient justement de concevoir des pénicillines qui résistaient aux pénicillinases. Il s’agissait réellement d’un concept, car l’idée était bel et bien d’imaginer une stratégie qui permette de contrer les effets des pénicillinases. Mais comment donc pourrait-on s’y prendre pour contrecarrer l’action d’une enzyme ?

Comment résoudre le problème de la sensibilité aux B-lactamases:

La stratégie choisie consistait à empêcher la pénicilline d’atteindre le site actif de la pénicillinase. Une façon de réussir cet objectif serait de placer un group volumineux sur la chaîne latérale de la pénicilline.
Ledit groupe volumineux peut alors jouer le rôle d’un « bouclier » pour se protéger de la pénicillinase, c’est-à-dire empêcher l’ancrage de la pénicilline dans la poche enzymatique (figure)

stratégie visant à empêcher la pénicilline d’atteindre le site actif
d’une pénicillinase

Les effets secondaires des pénicillines :

- La pénicilline est la classe infectieuse la plus allergisante.
- Réaction allergique immédiate :
- bronchospasme.
- oedème de Quincke.
- choc anaphylactique
Réaction allergique précoce :
- urticaire de bonne intensité.
Réaction allergique retardée :
- 72h après l'administration éruption cutanée morbiliforme (type rougeole).